CAR-T到底是一种怎样的抗癌新方法？

  许彭鹏

  2021年6月28日，上海交通大学医学院附属瑞金医院开出全国首张商业化CAR-T处方，轰动全国。至今一年多，这名全国首位商业化CAR-T患者陈阿姨，疗效评估仍为“完全缓解”，获得长期缓解甚至治愈的可能性非常大。这给临床医生、病友们都注入很大的信心。与此同时，全国首例商业化CAR-T注册临床研究入组患者秦阿姨也已持续“完全缓解”近4年。这不仅是生命的里程碑，释放出“癌症被治愈”的信号，也意味着CAR-T治疗正在重塑弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗格局，或将引领癌症治疗进入新时代。这到底是一种如何有别于传统的癌症治疗方法？

  抗癌“特种兵”出击：揪住擅伪装的肿瘤细胞

  说CAR-T前，先简单回溯弥漫性大B细胞淋巴瘤令人揪心的治疗格局。这类淋巴瘤经标准治疗方案后，约60%的患者能达到完全缓解，20%-30%会出现复发，15%-20%会出现难治。国内数据显示，复发难治患者的中位总生存期仅5.9个月。美国NCCN指南推荐CAR-T用于治疗二线及以后线数治疗未达完全缓解的复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，今年，美国药监局批准CAR-T用于大B细胞淋巴瘤二线治疗。在中国，随着CAR-T药品上市，经标准治疗的高危淋巴瘤患者，在一线无法获得缓解时也推荐尽早使用CAR-T免疫治疗，使其尽早从中获益。

  那么，CAR-T是一种怎样的抗癌治疗手段？有必要先认识一下T细胞。T细胞是人体免疫系统的守卫者，它可以识别、并消除对身体构成威胁的细胞，例如受感染的细胞或肿瘤细胞。然而肿瘤细胞非常聪明，它可以通过各种技巧和策略伪装成正常细胞，逃避T细胞的攻击。为了战胜肿瘤细胞，需要对T细胞进行改造。CAR-T就是通过体外基因转移技术，将编码嵌合抗原受体(CAR)的基因序列转导到T细胞中，生成可以结合靶抗原的肿瘤特异性T细胞。简言之，CAR-T治疗通过对T细胞进行基因改造，使其可以杀死体内的癌细胞。如果说天然的T细胞是“普通兵种”，那么CAR-T相当于“特种兵”。

  所有肿瘤患者都可以接受CAR-T免疫治疗？答案是否定的。目前上市的两款CAR-T产品都只针对淋巴瘤，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等。

  满足适应症后，医生会先收集患者的病史，包括病理报告、影像学检查、诊疗经过等，对患者进行初筛，判断是否适合CAR-T治疗。

  有别于传统打针服药，这是一次“治疗之旅”

  患者开启的CAR-T治疗之旅，也是一趟有别于传统抗癌治疗的旅程。在治疗前，我们团队除了会对希望接受CAR-T治疗患者的既往淋巴瘤治疗病史和基础生命体征进行评估，还会对患者进行相应的血液检查、骨髓检查、影像学检查、病理检查等。经综合评估后，负责CAR-T细胞治疗的主诊医生会评估其使用CAR-T治疗的风险与收益，并组织多学科MDT会诊对患者进行全面评估，并对后续风险和可能发生的并发症制定预案。

  你没有看错，CAR-T治疗的不良反应涉及全身各脏器，因此MDT会诊会邀请神经内科、重症医学科、心内科、肾内科等多学科专家团队，这不仅保证在治疗前将患者可能发生不良事件的影响降低，还保证在不良事件发生后有充足、专业的医疗力量投入。

  瑞金医院的CAR-T MDT团队贯穿CAR-T治疗全程，在会诊时即预估在CAR-T治疗中可能介入的科室，如胃肠道穿孔高风险的患者可能请外科提前干预；细胞回输后，若患者发生严重CRS，则需要ICU团队介入；若患者肾功能明显衰竭，则要肾内科与ICU团队协作；若患者发生CRES，则需要神内科介入。

  会诊后，血液团队会给患者制定一套标准治疗方案，此时CAR-T治疗之旅也正式开启了。首先，医生会安排患者进行T细胞采集，采集好的T细胞会被送到CAR-T公司进行制备，制备周期大概3周。在此期间，如果患者的肿瘤负荷较大，医生会给患者制定适合的“桥接方案”，例如化疗、放疗加口服靶向药物等。

  一旦CAR-T细胞制备好，患者再次入院，医生会对患者采用FC的清淋方案，达到清除体内淋巴细胞的效果。经3天的清淋+2天的休息时间，就进入到CAR-T回输阶段，此后，患者会在清洁病房观察28天左右。

  第一次疗效评估后，会让患者出院回家休养，随后的两年内会对患者进行密切随访，两年后进入“终身随访制”。

  出院后随访不马虎，“治愈”并非遥不可及

  客观地说，CAR-T对复发难治患者是一个获益较高的治疗手段，然而，收益和风险是并存的，CAR-T治疗存在不良反应。CAR-T回输后约28天内患者都是在院的，所以回输后的不良反应医护可及时观察到。

  CAR-T回输后的不良反应主要有三大类：第一类是CRS，即细胞因子风暴；第二类是CRES，即细胞因子风暴引起的脑病；第三类是巨噬细胞活化综合症。在瑞金医院，对这些不良反应从治疗之旅开始前、中、后都有相应机制，密切观察，以便做好及时应对。

  治疗出院后，CAR-T治疗之旅并没有结束，瑞金血液团队对患者出院后第一个月、第二个月、三个月以后、两年之内等都有随访的细致安排要求。两年之后，患者每6个月复诊一次，直到第五年，此后每年复诊一次。

  如果患者的血常规、肝肾功能电解质以及免疫球蛋白的指标有异常，可以及时发给随访医生，CAR-T免疫随访医生会及时给患者回复、指导。

  除了标准的复查时间，我们还建议患者进行自我观察，主要是观察身体是否出现一些异常。特别是初发淋巴瘤的一些表现，例如盗汗、发热，或此前淋巴瘤部位是否肿大。如果发生这些症状，要及时就诊，及时联系随访医生。患者还可以观察皮肤是否有肿胀、皮疹、瘙痒，是否有咳嗽、气促这样的上呼吸道感染。一旦有紧急情况，又来不及联系随访医生，患者要及时就诊，在就诊中可跟随访医生建立有效沟通。这样既不耽误疾病处理，也可以对病情有更好的随访。

  当前，CAR-T疗法逐渐从大于等于三线治疗过渡到二线治疗，随着循证医学不断发展，CAR-T疗法的治疗时间有望再前移，给更多患者带去治愈的希望。

  (作者为上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科医生）