最新研究有望破解肿瘤化疗耐药难题

通讯员 蔡楠 科技日报记者 代小佩

NBS1蛋白乳酸化修饰在促进细胞同源重组介导的DNA修复中有什么作用？其为何会导致肿瘤细胞化疗药物耐药？来自中山大学附属第七医院（深圳）与中山大学孙逸仙纪念医院、英国癌症研究院的研究团队首次揭示上述问题。研究团队创新性地提出全新方案，即通过靶向抑制NBS1蛋白的乳酸化修饰或调控乳酸代谢通路，可以逆转化疗耐药。相关研究论文于7月3日在《自然》官网上线。

肿瘤在代谢过程中有一个现象叫Warburg效应，即肿瘤细胞会通过糖酵解的方式分解葡萄糖，以获取能量，而不选择线粒体氧化磷酸化来供能。乳酸是糖酵解的终产物，在肿瘤组织中高度积聚。过去，乳酸一直被视为代谢废物。2019年，《自然》杂志报道称，乳酸可以作为酰化修饰供体，乳酸化修饰底物蛋白，进而调控蛋白功能。

基于临床现象和研究背景，上述团队提出了一系列关键科学问题：乳酸是否以乳酸化修饰的形式参与肿瘤进展过程？是否会在肿瘤化疗耐药过程中发挥重要作用？其具体机制是什么？能否通过干预乳酸化修饰逆转化疗耐药？

为了回答这些问题，上述团队联合蛋白组、代谢组和乳酸化修饰组等多组学技术开展研究。他们发现，糖酵解通路在化疗耐药的肿瘤组织中显著上调，乳酸显著富集。在类器官模型和肿瘤患者来源的PDX模型中，乳酸能够显著增强肿瘤化疗耐药性。

研究团队还利用同源重组修复系统、彗星实验以及化学交联质谱进一步揭示乳酸作用的分子机制。结果显示，NBS1蛋白的乳酸化修饰改变蛋白构象，增强NBS1蛋白与MRE11蛋白的相互作用，促进MRN复合物的形成，从而促进肿瘤细胞DNA损伤修复。

研究团队首次揭示了乳酸驱动的NBS1蛋白乳酸化修饰对维护基因组稳定的重要性，相关调控作用促进了MRN复合物的组装和在DNA损伤部位的募集，进而导致肿瘤化疗耐药。研究证实，靶向抑制NBS1蛋白的乳酸化修饰或调控细胞内的乳酸代谢途径，可以显著逆转肿瘤的化疗耐药性。研究还揭示，代谢与DNA修复之间的串联是细胞存活的一种普遍机制。该研究结果破解了百年未解的一个科学难题，即为什么肿瘤细胞具有Warburg效应。

“研究不仅揭示了肿瘤细胞如何通过糖代谢抵抗化疗，还筛选出一种能有效阻断肿瘤细胞产生耐药性的靶向药物，为肿瘤免疫治疗、肿瘤复发与转移等问题研究开辟了新视角，有望突破肿瘤化疗耐药治疗的瓶颈。”上述论文通讯作者、中山大学附属第七医院（深圳）副院长张常华说。