驾驭T细胞对抗肿瘤，科学家们找到了新“刹车”和“油门”

侯树文 科技日报记者 王春

通过驾驭人体T细胞来对抗肿瘤细胞的CAR -T细胞疗法方兴未艾，目前全球已有三种CAR-T产品获批临床。但是该疗法目前仍然存在引发细胞因子风暴和持续性不强等技术瓶颈。

近日，中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦团队、北京大学医学部黄超兰团队和美国加州大学圣地亚哥分校惠恩夫团队合作的一项针对T细胞受体（TCR）研究中，发现了T细胞对抗肿瘤的新“刹车”和“油门”机制，在降低细胞因子分泌的同时，为T细胞对抗肿瘤细胞提供持久续航能力，促进细胞生长和存活，整体提高其持续性。该研究从T细胞信号转导的基础研究出发，发展了CAR-T细胞治疗的新方法，研究成果已于北京时间7月29日在线发表在国际学术期刊《细胞》上。

T细胞是人体内抗肿瘤的天然战士。T细胞依靠T细胞受体（TCR）识别肿瘤抗原。但不是所有的TCR都针对肿瘤抗原。“人的体内有10n个TCR，五花八门，能够识别肿瘤、病毒等不同种类的抗原，但是针对特定肿瘤的TCR在数量上缺乏优势，”许琛琦介绍说，因此人们利用基因工程技术为T细胞装上特异性识别肿瘤抗原的嵌合型抗原受体（简称CAR），改造后的T细胞可以精准“击杀”体内肿瘤细胞。

但CAR-T细胞治疗也有明显缺点。CAR-T细胞过度“活跃”易引起细胞因子风暴，引发危险；CAR-T细胞在体内的持续性不高，不能对肿瘤细胞进行长期监控，会导致肿瘤复发。研究中，研究人员综合运用免疫学、质谱学、生物化学、生物物理学等技术手段研究TCR中关键信号分子CD3e的信号转导机制，发现CD3e可以通过其ITAM信号基序招募抑制性信号分子Csk，并通过其BRS信号基序招募活化性信号分子PI3K。Csk可以抑制细胞因子分泌，PI3K则提高T细胞增殖能力。经过体外测试，T细胞数量可以提高数倍，抗肿瘤持续性得到增强。

研究人员在临床上目前使用的28Z CAR中整合入CD3e，发现可以降低细胞因子分泌，并且促进细胞生长和存活，整体提高其持续性。在小鼠模型中，相比于“原版”，“升级”后的E28Z CAR-T抗肿瘤活性明显提升。目前，该研究还处于小鼠实验阶段，鉴于其在血液瘤和实体瘤治疗中展现的良好应用前景，科学家们将继续探索，争取早日将试验成果应用于临床。

许琛琦团队一直致力于T细胞的功能调控研究，前期发现了TCR、PD-1等关键受体的信号调控机制并发展了基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗方法。

装载了CD3e的CAR-T细胞就像装配了新型发动机的升级版铲车，相比原版铲车（28Z CAR-T细胞）续航更久（细胞生长持续性更好），排放更低（细胞因子分泌更少），具有更强的清除肿瘤活性。