为罕见免疫缺陷疾病提供全新治疗策略

通讯员 干玎竹 周煜 科技日报实习记者 孙瑜

6年前，年仅6岁的童童（化名）被确诊为重症系统性红斑狼疮，但经过规范治疗并未取得满意效果，两年后突发持续高热和咳嗽，又被确诊为噬血细胞综合征和肺泡蛋白沉积症。通过全面细致梳理患儿病史，北京协和医院儿科找到了童童全身多系统多发疾病背后的“元凶”——赖氨酸尿蛋白不耐受症（LPI）。

面对传统的饮食疗法收效甚微的困境，北京协和医院儿科团队联合南方春富（儿童）血液病研究院，使用异基因造血干细胞移植治疗LPI。随访四年后团队发现，童童已经彻底恢复了健康。

这一国际上首个通过异基因造血干细胞移植治疗LPI的成功案例，于近期发表在国际著名学术期刊《过敏及临床免疫学杂志》（《Journal of Allergy and Clinical Immunology》）上。

反复思索找病因

厚厚一本病历，与童童小小的个子极不相称。

2017年，6岁的童童开始出现烦躁、间断谵妄，并出现过两次无热惊厥。详细查体发现，童童的免疫指标显著异常，肾穿结果回报为狼疮肾炎，同时伴有呼吸、血液、泌尿系统受累的症状。综合上述表现，童童被诊断为系统性红斑狼疮，需要接受激素和免疫抑制剂治疗。但即使经过规范治疗，病情控制仍不理想，童童的症状总是在激素减量后很快复发，即使又加用了环磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司等多种免疫抑制剂，病情仍然不能很好地得到控制。

2019年，童童病情再次反复，出现了持续高热、持续咳嗽、肝脾肿大、全血细胞减少等新症状。肺部CT显示广泛的磨玻璃样病变。结合新症状和相关化验结果，协和儿科作出“噬血细胞综合征+肺泡蛋白沉积症”的诊断。

为何这么多的重病都找上了这么小的一个孩子？

童童的家属在痛苦中困惑着，北京协和医院儿科团队也在治疗中反复思索。在宋红梅主任的带领下，该院儿科团队对童童的病史进行了全面复盘和综合分析，发现了几个可疑之处：一是身高发育落后，进一步了解发现，还存在语言和社会能力发育落后。二是童童从小不喜欢吃高蛋白的食物，进食后容易腹泻，有一次进食炸鸡后，甚至出现了意识丧失伴高氨血症。三是存在呼吸道反复感染病史。这些隐藏的线索表明，童童的病因可能是遗传代谢方面的问题。

揪出真凶LPI罕见病

医生为童童完善了血尿代谢筛查和全外显子测序。

尿筛提示尿赖氨酸、乳清酸、尿嘧啶明显升高，基因测序结果发现了SLC7A7复合杂合突变。至此，童童的原发病得到了明确诊断——赖氨酸尿蛋白不耐受症（LPI）。

LPI是一种罕见病，因机体无法分解和利用赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸引起。患者在摄入含相关氨基酸的蛋白质后，会出现呕吐、腹泻、喂养困难、昏迷、发育停滞、肝脾肿大、肌张力减退导致全身无力等严重症状。此外，LPI还会导致引起系统性红斑狼疮、噬血细胞综合征等免疫系统异常的相关表现。该病已被列入我国《第一批罕见病目录》。

虽然诊断终于明确，但治疗始终没有明显进展。截至目前，LPI仍没有成熟的治疗指南，没有特效药，临床常用的疗法包括限制蛋白质摄入量、补充精氨酸和其他营养支持等。但童童的疾病不只是LPI这么简单，重症系统性红斑狼疮已经威胁到了她的生命，免疫缺陷导致反复感染，肾功能也持续恶化。

新治疗方案打造生命直通车

每一个小生命都是爸爸妈妈的希望，也承载着整个家庭的希望。虽然困难重重，但医生们选择正面迎战。

协和儿科免疫学专业组从LPI的发病机制入手，分析可能的治疗方案。在深入了解致病机理后，宋红梅邀请南方春富（儿童）血液病研究院李春富教授团队会诊。双方很快就治疗方案达成共识，认为虽然国际上尚无对LPI进行造血干细胞移植治疗的文献报道，但从发病机理上来看，异基因造血干细胞移植在治疗上有可行性；从既往经验来看，异基因造血干细胞移植在治疗其他代谢病中获得过成功，因此，这个方法值得一试。

深入沟通后，童童的父母同意对其进行异基因造血干细胞移植。李春富教授团队随即为童童顺利完成配型和移植。

移植后，童童回到协和儿科随访，变化令人欣喜。噬血细胞综合征表现迅速缓解，系统性红斑狼疮和肺泡蛋白沉积症的症状显著改善，肝脾明显缩小，代谢、免疫方面各项指标陆续从增高上百倍恢复到正常水平。

今年已是童童移植后的第4个年头，协和儿科团队一直密切随访。在减停激素及免疫抑制药物后，她没有复发，也没有严重的移植相关排斥反应，身体状况始终平稳。更令人惊喜的是，童童的身高发育也开始追赶同龄人，回归到正常的生活。

“这是国际上首例针对LPI患者进行的造血干细胞移植治疗，治疗效果显著，为更多的罕见病患儿家庭带来了希望。”宋红梅表示。协和儿科团队也将这一研究结果发表在免疫学Q1区杂志《过敏及临床免疫学杂志》上，为其他罕见代谢性和免疫系统异常性疾病提供新的治疗思路。