首批“三亲婴儿”因何而生

  张田勘

  据媒体前段时间的报道，在监管环境中、线粒体捐赠治疗(MDT)背景下，英国首批体内含有三人DNA遗传信息的“三亲婴儿”已经诞生。“三亲”并非是社会意义上的，而是生物学意义上的，是指一个爸爸和两个妈妈与孩子有生物遗传关系。那么，“三亲婴儿”真的能从源头上阻断母系遗传病吗？辅助生殖的线粒体捐赠治疗技术又该如何发展？

  三亲婴儿被视为第四代试管婴儿

  5月10日，英国人类受精与胚胎学管理局证实，英国首批体内含有三人DNA遗传信息的三亲婴儿已经诞生。这是英国于2015年首次批准线粒体捐赠治疗8年后出生的首批三亲婴儿，这种方式也被称为线粒体替代疗法(MRT)。包括婴儿性别在内的所有信息至今仍处于保密状态，英国人类受精与胚胎学管理局只透露了“截至今年4月底，这批婴儿的人数不少于5名”的信息。

  英国人类受精与胚胎学管理局表示，5名三亲婴儿的遗传DNA超过99.8%是来自母亲和父亲，而卵子捐赠者的遗传物质很少(只占约0.1%)，约有37个基因，且是线粒体DNA而非细胞核DNA。

  简单来说，三亲婴儿产生的方式是先将捐赠者的卵母细胞去除细胞核(即去除最重要的占绝大部分的DNA)；然后把生育母亲卵子的细胞核转移到捐赠者已去除细胞核的卵母细胞中，组装成一个新的卵子；再用生育父亲的精子对这一组装卵子进行体外受精；形成胚胎后，进行胚胎植入前遗传学诊断来检查线粒体是否正常，如果正常，则植入生育母亲的子宫孕育。

  由于去除了细胞核的捐赠者卵子中保留有健康的线粒体DNA，新生儿既有生育父母最主要的细胞核DNA遗传物质，也有捐赠者的线粒体DNA，因此被称为三亲婴儿。现在，三亲婴儿也被视为第四代试管婴儿。

  孕育三亲婴儿也有其他方法，如分别对生育母亲和供者母亲的卵子授精，形成受精卵后，把生育母亲和供者母亲受精卵中的原核移出，再把生育母亲受精卵中的原核转移到去除了原核的供者母亲的卵子中，形成一个组装的胚胎(即包含生育父母的细胞核DNA和供者母亲的线粒体DNA)。经过胚胎植入前遗传学诊断检查线粒体正常后，即可植入生育母亲的体内孕育。但是，这种方式要产生两个胚胎，其中一个要毁掉，存在伦理方面的问题，所以这种方式现已较少应用。

  治疗线粒体遗传病的一种方式

  从三亲婴儿的诞生过程就可以知道，这是一种治疗遗传病的方式。一些女性的线粒体DNA有缺陷，如果通过自然生育，会把有缺陷的线粒体基因遗传给下一代(由母系遗传)。为了避免这种情况发生，就要去除有缺陷的线粒体DNA，采用健康的线粒体DNA，所以健康女性可以通过捐赠卵子的方式来帮助有线粒体DNA缺陷的女性生育健康的后代。

  线粒体是存在于细胞中的一种细胞器，是细胞中制造能量的结构，也是细胞进行有氧呼吸的主要场所，因此也被视为细胞的供能器。线粒体还拥有自身的遗传物质和遗传体系，即线粒体DNA(基因组)，虽然数量有限，但仍然是遗传物质，可以遗传给下一代。此外，线粒体还参与细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程，并拥有调控细胞生长和细胞周期的能力。因此，线粒体对生命的产生、生命功能的维持具有重要作用。

  线粒体DNA为“母系遗传”，无论是男是女，细胞内的线粒体DNA全部来自母亲。如果线粒体出现问题，就会导致线粒体病。

  线粒体病是一大类遗传代谢病，主要包括母系遗传Leigh综合征(又称为亚急性坏死性脑脊髓病，以肌张力障碍和四肢、躯干甚至全身的剧烈而不随意的扭转为特点)、心肌病、进行性眼外肌麻痹、Leber遗传性视神经病(视神经退行性病变，患者会逐渐失明)、糖尿病、耳聋、共济失调舞蹈病、细胞外基质慢性游走性红斑、铁粒幼细胞贫血、癫痫、共济失调并发色素性视网膜炎、家族性双侧纹状体坏死、骨骼肌溶解症、婴儿猝死综合征等。

  这些疾病病情复杂，治疗难度大，因此只有从源头上阻断，不让线粒体缺陷遗传到下一代才是最好的预防方式。三亲婴儿就是在这样的背景和思路下产生的。

  英国是首个立法批准线粒体捐赠治疗的国家，此后，英国纽卡斯尔生育中心于2017年获得第一个有争议的治疗许可。但早在2016年，美国一个医疗团队就在墨西哥一家医院帮助一对夫妻孕育了一名三亲婴儿。根据公开报道的消息，诞生的是一名男婴，其父母是约旦人。此前多年，这对夫妻一直未能成功孕育下一代，直到2005年，他们生下一名女婴才发现，曾经多次流产的原因是妻子1/4的线粒体携带有亚急性坏死性脑病的基因，虽然她本人健康，但女儿出生后就被诊断患有Leigh综合征。他们的女儿在6岁时去世，之后他们的第二个孩子也患有同样的疾病，只存活了8个月。

  后来，这对夫妇到美国求助于华人医学博士张进(John Zhang)及其团队，由于美国也有限制，他们最终在墨西哥一家医院完成了三亲婴儿的孕育，采用的就是线粒体捐赠治疗的方式，使生育母亲避免将线粒体遗传病传给下一代。

  引发人们对“超人”的担忧

  根据英国人类受精与胚胎学管理局的信息，从2012年以来，已经有32名患者获得了孕育三亲婴儿的治疗批准。除此之外，世界上其他地方也有三亲婴儿出生，只是没有公开宣传而已。比如，2017年，在乌克兰出生了一名三亲婴儿；2019年，希腊也出生了一名三亲婴儿。

  因此，世界上的三亲婴儿可能已经小有规模了，未来这一数量还会增多。来自英国的数据表明，每3000人到5000人中就有1人患有线粒体疾病。线粒体病在中国的发生率为1/5000。这部分群体为了下一代的健康，在未来都有可能寻求孕育三亲婴儿。

  由于在理论上三亲婴儿获得了一位父亲和两位母亲的遗传物质，也引发了一些人的担忧。三亲婴儿长大后是否会比一般人更强壮更聪明，甚至是另一种意义上的“超人”？如果是这样，今后身体健康、没有线粒体缺陷的女性，是否也会希望孕育三亲婴儿，让后代成为更加优秀的人？

  对于“超人”的担忧，英国纳菲尔德生物伦理委员会主任休·惠托尔认为言过其实，不恰当，也无益。因为来自捐赠者线粒体的基因只有37个，而父母细胞核DNA遗传的基因超过2万个，所以线粒体基因的作用微乎其微。

  一个更简单的事实可以佐证，三亲婴儿体内来自捐赠者母亲的线粒体基因，远远少于通过输血或器官移植获得的线粒体基因。由于提供细胞核基因的父母决定了后代99.8%的基因，因此，三亲婴儿的相貌、血型、染色体、性格等基本特征只遗传自生育父母。基于这些科学依据，英国在2015年2月就是否允许三亲婴儿出生进行了决定性表决，结果以382票赞成、128票反对获得通过。

  辅助生殖技术只是治病手段

  作为人工生殖技术的代表，试管婴儿技术已历经三代。

  1978年7月25日，一位重约2.6千克的女婴通过剖腹产在英国曼彻斯特的皇家奥尔德姆医院降生，她就是世界上第一例试管婴儿路易斯·布朗。此后，被誉为试管婴儿之父的罗伯特·爱德华兹因其在辅助生殖领域所做出的杰出贡献，获得了2010年度诺贝尔生理学或医学奖。

  布朗是第一代试管婴儿，是借助常规体外受精-胚胎移植技术诞生的。方法是将精子和卵子取出，在体外结合并培养，再将胚胎放回母亲的子宫继续发育并生下孩子。该方法针对的是由于女性输卵管因素导致的不孕症。

  第二代试管婴儿技术是指卵子胞浆内单精子注射(ICSI)。运用显微操作技术，由胚胎实验室医生挑选并将单个精子注射入卵母细胞内，让其受精，通过体外培养后再将胚胎放回母亲子宫内孕育。这种技术可以治疗男性弱精、少精等导致的不孕症。

  第三代试管婴儿技术是胚胎植入前遗传学检测(PGT)，在体外受精过程中，对具有遗传风险患者的胚胎在植入前进行活检和遗传学分析，选择正常的胚胎放回母亲子宫孕育。这一技术适用于治疗单基因遗传病、染色体病、不良孕产史等，为有遗传病的夫妇提供了生育健康孩子的机会，且可以通过选择正常核型的胚胎移植，减少反复流产的风险。

  被称为第四代试管婴儿的三亲婴儿，其技术目的是要避免患有线粒体遗传病的孩子出生。从这个意义上来看，第三代和第四代试管婴儿都有优生的合理成分和内核。但是，无论第三代还是第四代试管婴儿，都是为了孕育健康和正常的后代，而不是为了制造“超人”，当然现在的技术也制造不出“超人”。

  既然三亲婴儿需要采用正常的线粒体DNA(来自捐赠者)，也就是对有缺陷的基因进行取舍增删，那么未来科学家也可以尝试对细胞核DNA进行增删和取舍，以避免其他遗传病的产生，或者是设计优质婴儿。这属于种系疗法(生殖细胞疗法)，即把精子或卵子的基因进行修改，并整合到基因组中，由此改变后代的基因。这种设想成立的话，问题也将随之而来。如果夫妻想要一个像爱因斯坦般聪明、像施瓦辛格般健壮的后代，这样的“定制婴儿”会不会出现呢？如果能够出现，意味着人类可以自己创造出“超人”。

  因此，对于人类的辅助生殖技术，还是要遵循一个长期以来科学界明确的原则，那就是包括三亲婴儿在内的人工生殖技术“不是对自然生殖过程的革命，而是治愈疾病的手段”。

  另一方面，三亲婴儿技术目前尚不成熟，即后代的线粒体DNA也有可能来自生育母亲。因为在把生育母亲卵子的细胞核或纺锤体核移植到捐赠者去除细胞核的卵子中时，不排除携带生育母亲缺陷线粒体DNA的可能，由于选择性复制和遗传漂变，线粒体DNA可能会逐渐恢复到致病水平。所以，孕育三亲婴儿的技术还需要改进，以减少核移植过程中致病线粒体DNA的残留。总之，按照现阶段的发展情况，三亲婴儿的效果还有待进一步检验。

  虽然三亲婴儿技术存在争议，但科学家仍在努力完善这项技术。现在，中国广东省第二人民医院生殖医学中心粤港代谢与生殖联合实验室和青岛农业大学山东省高校动物生殖与种质创新重点实验室的研究团队通过诱导线粒体自噬的方法，减少了核移植过程中不必要的线粒体DNA残留。未来，这一方法或许可以介入三亲婴儿的孕育过程。

  从帮助携带致病线粒体DNA基因的母亲生育后代，到尝试治疗不孕不育，新技术的诞生和推广不是一朝一夕的事，无论是解决原有问题还是对抗疾病，都要避免造成新的问题和长远的负面影响，尤其是面对自然规律时，人类仍然需要心存敬畏。（北京日报）